《生活大爆炸第六季》继续跟踪谢尔顿、伦纳德、佩妮、霍华德和拉贝居在一起的故事。伴随着夏普论文风波的结束，谢尔顿决定追求艾米丽，并进入了一段新的感情关系。与此同时，霍华德和柯妮丝即将结婚，但他们面临着无数困扰和计划麻烦。此外，佩妮正在为自己找到真正的事业而努力，在演剧道路上取得了一些成功。这一季中，五个朋友在工作、关系和成长领域都遇到了各种挑战，并寻求解决方案以实现他们的梦想成真。